Lectura recomendada Ciencias naturales III

Telómeros,Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento

 
 

Dr. Julio C. Rivera Madriz, MQC

Subjefe del Laboratorio Clínico, Hospital Nacional de Niños

 
 

Dijo Unamuno que todos los seres humanos sentimos un "ansia de no morir", un "hambre de inmortalidad", un "anhelo de eternidad". Las religiones siempre han intentado aliviar esta inquietud, ofreciendo a sus fieles la posibilidad de derrotar a la muerte, de renacer en otro mundo, de poder descansar eternamente en algún paraíso en donde no exista el dolor, la miseria y la angustia.

Hoy, desde una perspectiva menos metafísica, cada vez más científicos están intentando descubrir algo que nos permita disfrutar de una inmortalidad terrenal: una prolongación indefinida de la vida humana. El objetivo de estos ambiciosos investigadores es, nada más y nada menos, encontrar alguna manera de impedir ese inevitable deterioro progresivo al que todos estamos predispuestos: el envejecimiento. Las mayores esperanzas provienen del campo de la genética, ya que muchos científicos consideran que las claves del envejecimiento se encuentran en el ADN.

De hecho, ya se han aislado genes que aparentemente provocan el deterioro gradual de la piel, y que debilitan la eficacia del sistema inmunológico, por ejemplo el gen responsable del síndrome de Werner, un trastorno que provoca una vejez prematura en sus víctimas, la mayoría de las cuales suele morir antes de cumplir los 50 años. Por lo tanto, para frenar el proceso del envejecimiento sería necesario tener en cuenta la actividad de todo un conjunto de genes y no de uno solo.

Otros científicos creen que la batalla contra el envejecimiento podría ganarse de una forma totalmente distinta: reduciendo drásticamente las calorías en la dieta, lo que provoca una combustión menor de energía y nos permitiría vivir más de 150 años.

Otra escuela de científicos está convencida, sin embargo, de que las claves del envejecimiento hay que buscarlas en el proceso de la división celular. Para este grupo, el reloj biológico que controla la vida de todas las células es el telómero, (del griego telos, final, y meros, componente), término acuñado por Hermann J. Muller en la Universidad de Edimburgo. El telómero está situado en los extremos de los cromosomas, a manera de capucha, protegiendo el final del cromosoma frente a la degradación, así como la unión de los extremos del ADN por enzimas reparadoras. No fue sino hasta los años setenta, sin embargo, cuando se determinó la composición de los telómeros.

Previamente a la división celular, la célula duplica su ADN, incluída la secuencia de bases que constituyen el telómero. Sin embargo, en una célula normal, la maquinaria de replicación no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero en una de las hebras del ADN en el cromosoma y como resultado, el telómero se hace cada vez más corto en cada replicación. El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, originando errores en la segregación, aparición de anomalías y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables activándose los procesos de apoptosis o muerte celular programada. El desgaste del telómero limita la duración del ciclo vital celular de la mayoría de los tipos de células. Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir; existe un elemento capaz de restaurar la secuencia del telómero para así prolongar la vida de la célula, manteniendo su capacidad de multiplicación. Este elemento es una enzima extraordinaria, la telomerasa, que es un complejo de proteínas y ARN. Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento de los telómeros, con lo que se pierden unos 50-200 nucleótidos. Ello se debe a la incapacidad de la polimerasa de ADN de replicar los extremos de las moléculas de ADN. La telomerasa es muy activa en células fetales, manteniendo un alto nivel de proliferación en ellas, pero muy poca proliferación en las células de los tejidos de adultos.

La mayoría de las células suprimen la actividad de la telomerasa tras el nacimiento pero, por el contrario, muchas celulas tumorales la reactivan, contribuyendo así a la proliferación de clones malignos. Se sugiere así una nueva diana para el tratamiento del cáncer, por lo que varios estudios recientes han contemplado la posibilidad de inhibir la telomerasa para detener el crecimiento de las células tumorales. Aunque por sí sola la telomerasa no causa transformación de células normales en cancerosas, su reactivación coopera durante la carcinogénesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como p53 y Rb. Si la expresión de p53 se anula por mutación, se produce lo que se ha denominado "la catástrofe genética", con acumulación masiva de mutaciones.

Como parte del complejo telomerasa existe una enzima que se denomina transcriptasa reversa telomerasa, la cual, empleando la plantilla de ARN del complejo, cataliza la síntesis de la secuencia final del telómero. Los investigadores han sido capaces de introducir en células tumorales en cultivo, un gen mutado que induce la producción de una transcriptasa reversa telomerasa inactiva que compite, inhibiendo la forma activa del complejo. La aplicación clínica de estos descubrimientos llevará más tiempo, ya que no debemos olvidar que los estudios se han llevado a cabo en cultivos celulares. Necesitaríamos conseguir este mismo efecto in vivo y no parece sencillo. Por otra parte, el inhibidor resultó tanto más eficaz cuantos más cortos eran los telómeros y no se sabe mucho acerca de la longitud de los telómeros en los estadios primarios de los tumores humanos, ni de la existencia de otros mecanismos alternativos para mantener la longitud de los telómeros.

Numerosas teorías que buscan explicar el envejecimiento celular han sido enunciadas, pero el misterio continúa aunque se han realizado avances que nos aproximan a explicar este fenómeno, y así entender la fisiopatología de enfermedades como las cardiovasculares, el cáncer, el deterioro de los sistemas inmune y nervioso, explicadas por trastornos de la biología celular.

Como se mencionó anteriormente, se describe un acortamiento del tamaño del telómero con la edad en células normales somáticas humanas, pero se encuentran estables en células tumorales, lo que ha sugerido un papel de los telómeros en la muerte celular y en la inmortalización de células neoplásicas.

La importancia de mantener el tamaño de los telómeros en las divisiones celulares sucesivas evita el acortamiento de los telómeros, la pérdida cromosómica y la muerte celular. En humanos, las células germinales expresan telomerasa y mantienen el tamaño durante toda su vida. En cambio, los tejidos somáticos no tienen telomerasa y por tanto, pierden progresivamente la longitud del telómero; se calcula que los telómeros de las células de la piel y la sangre son más cortos que el de las germinales, perdiendo unos 15 a 40 nucleótidos por año.

La hipótesis del envejecimiento celular e inmortalización gobernada por el telómero postula que la presencia de telomerasa activa en células germinales permite mantener telómeros largos y estables; pero la enzima se encuentra reprimida en células somáticas, ocasionando pérdida del tamaño del telómero en las células en división. En la primera fase de mortalidad denominada M1 o límite de Hayflick, llega la pérdida de telómero a un punto crítico en uno o varios cromosomas, disparando irreversiblemente el paro del ciclo celular. Algunos eventos de transformación pueden causar que se haga un puente a M1 sin activar la telomerasa. Cuando los telómeros están en el punto crítico de encogimiento en varios cromosomas, las células entran en crisis (Fase M2). Son raros los clones que escapan a M2 activando telomerasa, que estabiliza a los cromosomas y adquieren una capacidad de crecimiento indefinida denominada inmortalidad.

En pacientes aquejados de Progeria, el síndrome de envejecimiento prematuro, se observó que presentan un acortamiento significativo de los telómeros. Este hallazgo ha llevado a la hipótesis de que el tamaño del telómero sirve como un reloj biológico que regula el tiempo de vida de las células normales, siendo pieza fundamental para entender el envejecimiento prematuro. También en portadores del Síndrome de Down se ha visto un envejecimiento prematuro, calculándose que pierden 133 pares de bases teloméricas por año, comparado con 41 en los controles normales. Esta observación refuerza la hipótesis que en dicho síndrome hay un acelerado recambio celular y consecuentemente una pérdida telomérica.

Por el contrario, las células tumorales, que tienen la capacidad de crecer indefinidamente, expresan telomerasa, y sus telómeros no se encogen progresivamente. De esta manera se ha descrito la presencia de actividad telomerasa en numerosos tejidos tumorales, pero no en tejidos adyacentes normales o en neoplasias benignas.

El cáncer es una enfermedad de proliferación celular descontrolada, y cualquier mecanismo que puede detener este proceso, puede potencialmente detener la progresión neoplásica. Por lo tanto, la inducción natural de la senescencia mediada por el acortamiento del telómero sería un mecanismo natural para prevenir el cáncer en especies que viven mucho tiempo. Sin embargo, el cáncer surgiría de la pérdida de control de envejecimiento por el acúmulo, durante la vida, de mutaciones puntuales en genes supresores y oncogenes, claves para el control del crecimiento.

La presencia de telomerasa en diversos tipos de cáncer humanos y su ausencia en muchas células normales, significa que la enzima puede ser un buen blanco de drogas antineoplásicas. Los agentes capaces de obstaculizar la telomerasa podrían matar las células tumorales (haciendo que los telómeros desaparezcan) sin alterar el funcionamiento de muchas células normales. La mayoría de las terapias anticáncer actuales no solo alteran las células malignas, sino también las normales. Suelen ser, pues, bastante tóxicas. Además, dado que se detecta telomerasa en muchos tipos de cáncer, tales agentes podrían intervenir contra tumores muy dispares.

Ante posibilidades tan apasionantes, los laboratorios farmacéuticos no se han cruzado de brazos. Sin embargo, urge dar respuesta a varias interrogantes. Debe determinarse, por ejemplo, cuáles células normales (además de las ya identificadas) fabrican telomerasa, y qué importancia reviste la enzima para esas células. Si la telomerasa es allí crucial, las drogas que la bloqueen pueden resultar tóxicas y, por tanto, inaceptables. El hecho de que los telómeros sean ya más cortos en ciertas células tumorales puede, no obstante, obviar ese problema. Los agentes inhibidores de la telomerasa pueden provocar que las células cancerosas pierdan sus telómeros y mueran, antes de que las células normales, con telómeros mucho más largos, pierdan una cantidad de telómero lo suficientemente grande como para que sufran cualquier efecto adverso.

Las investigaciones sobre la telomerasa nos recuerdan que, en la aproximación científica a la naturaleza, nunca puede predecirse cuándo o dónde se descubrirán procesos fundamentales. Nunca se sabe en qué momento nos daremos cuenta de que una roca es en realidad una piedra preciosa.

 
 

Bibliografía

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